DISTÚRBIO HEMOSTÁTICO NAS SÉPSES
Introdução
Ainda não existe consenso sobre a definição de sepse como mostra uma pesquisa, por telefone, entre 1050 médicos da Europa e dos Estados Unidos, efetuada pela Society of Critical Care Medicine (SCCM) em conjunto com a European Society of Intensive Care Medicine (ESICM), numa citação de Deborah Flapan no Medscape Medical News.
Entretanto, em 1991, as sociedades SCCM/ESICM ao definirem as diferente fases da sepse, conseguiram oferecer uma padronização que, apesar de não ser perfeita, é usada até hoje pela maior parte dos médicos. Ver detalhes no artigo de Bone, Grodzin e Balk.
Citaremos algumas das definições, na tabela 1, que propiciam a identificação das fases da sepse, e que serão empregadas aqui:
Tabela 1. Principais definições, baseadas em Sharma e em Bone e cols., empregadas nesse tema. Fisiopatologia
Até os meados da década de oitenta, aceitava-se que as alterações que acompanham a sepse eram produzidas, diretamente, por substâncias liberadas pelas bactérias.
Em 1985, Goris e cols. sugeriram que essas alterações, decorriam das reações inflamatórias produzidas pelo organismo, quando agredido pelas substâncias liberadas pelas bactérias. Suas idéias perduram até hoje.
Em 1997, Bone e cols. passaram a defender uma nova teoria, mostrando que as múltiplas alterações apresentadas pelas diversas fases da sepse, eram conseqüência, não só da reação de defesa do organismo, como também da ação de substâncias que medeiam essas defesas, e da combinação de ambas. É justamente isso que destacamos na Tabela 3.
Tabela 3: Dependendo do predomínio da SIRS ou da CARS, ou do equilíbrio entre as duas, são descritas cinco fases, distintas, de manifestações dos estados sépticos.
*Apoptose: è o mecanismo, principal, que promove a eliminação de células disfuncionais. Nesse mecanismo a morte celular não é produzida diretamente por reações inflamatórias.
Tabela 4: Moléculas pró e anti-inflamatórias. MCP = Proteína quimiotractante de monócito;
PAI = Inibidor do ativador do plasminogênio.
Para organizar o nosso comentário sobre fisiopatologia, apresentamos na Figura 1 a seqüência das diversas etapas a partir da eliminação de substâncias pelas bactérias, até ating ir a disfunção de órgãos e, por fim, a falência total.
Ainda não existe consenso sobre a definição de sepse como mostra uma pesquisa, por telefone, entre 1050 médicos da Europa e dos Estados Unidos, efetuada pela Society of Critical Care Medicine (SCCM) em conjunto com a European Society of Intensive Care Medicine (ESICM), numa citação de Deborah Flapan no Medscape Medical News.
Entretanto, em 1991, as sociedades SCCM/ESICM ao definirem as diferente fases da sepse, conseguiram oferecer uma padronização que, apesar de não ser perfeita, é usada até hoje pela maior parte dos médicos. Ver detalhes no artigo de Bone, Grodzin e Balk.
Citaremos algumas das definições, na tabela 1, que propiciam a identificação das fases da sepse, e que serão empregadas aqui:
(SIRS) = systemic inflammatory response syndrome | É a resposta inflamatória, sistêmica, a uma ampla variedade de agressões clínicas severas, manifestada por duas, ou mais, das seguintes condições: 1) temperatura retal >38o C ou <36o C; 2) freqüência cardíaca >90 batimentos/minuto; 3) freqüência respiratória >20 incursões/minuto ou PaCO2 <32mm Hg; 4) leucometria >12.000/mm³ e <4.000/mm³, ou >10% de neutrófilos imaturos (bastões). |
(IF/PO) Inadequadas função/perfusão de órgão | 1) alteração aguda do estado mental; 2) hipoxemia - PaO2 <72mm Hg para FiO2 (fração de oxigênio inspirado); sem doença pulmonar como causa; 3) elevação do nível de lactato plasmático; 4) oligúria (diurese <30mL ou 0.5mL/kg por, no mínimo, 1 hora em paciente sondado.) |
Distúrbio cardiovascular | Pressão sistólica <90 mm Hg ou redução de >40 mm Hg em relação à pressão basal. Essas alterações estão presentes apesar do tratamento de reposição líquida. |
(MODS) = multiple organ dysfunction sydrome | Alteração da função dos órgãos em um paciente, severamente doente, e com impossibilidade de manter a homeostasia sem intervenção. Os critérios para avaliação da disfunção dos diversos órgãos estão no artigo de [Salgado, DR]. |
(CARS) = compensatory anti-inflammatory reaction | É a reação anti-inflamatória desencadeada pelo organismo em resposta à ração inflamatória (SIRS) |
Tabela 1. Principais definições, baseadas em Sharma e em Bone e cols., empregadas nesse tema. Fisiopatologia
Até os meados da década de oitenta, aceitava-se que as alterações que acompanham a sepse eram produzidas, diretamente, por substâncias liberadas pelas bactérias.
Em 1985, Goris e cols. sugeriram que essas alterações, decorriam das reações inflamatórias produzidas pelo organismo, quando agredido pelas substâncias liberadas pelas bactérias. Suas idéias perduram até hoje.
Em 1997, Bone e cols. passaram a defender uma nova teoria, mostrando que as múltiplas alterações apresentadas pelas diversas fases da sepse, eram conseqüência, não só da reação de defesa do organismo, como também da ação de substâncias que medeiam essas defesas, e da combinação de ambas. É justamente isso que destacamos na Tabela 3.
Comprometimento Cardiovascular (choque) SIRS Predominando | Homeostasia CARS E SIRS Equilibrados | Apoptose* (morte programada) Morte celular com inflamação mínima | Disfunção de órgãos SIRS Predominando | Supressão do sistema imune CARS Predominando |
Tabela 3: Dependendo do predomínio da SIRS ou da CARS, ou do equilíbrio entre as duas, são descritas cinco fases, distintas, de manifestações dos estados sépticos.
*Apoptose: è o mecanismo, principal, que promove a eliminação de células disfuncionais. Nesse mecanismo a morte celular não é produzida diretamente por reações inflamatórias.
Moléculas pró-inflamatórias | Moléculas anti-inflamatórias |
---|
TNF-alfa IL-1 beta IL-2 IL-6 IL-8 IL-15 Neutrofilo elastase IFN-gama Proteinoquinase MCP-1 MCP-2 Fator inibidor da leucemia (Fator-D) | Tromboxane Fator ativador das plaquetas Moléculas solúveis de adesão Neuropeptídios vasoativos Fosfolipase A2 Tirosinoquinase PAI-1 Geração de radicais livres Neopterin CD14 Prostaciclina Prostaglandina | IL-1 ra IL-4 IL-10 IL-13 Receptor de IL-1 TipoII Fator de transformação de crescimento-beta Epinefrina Receptores TNF-alfa solúveis Receptor antagonismo-Leucotriene B1 CD14 recombinte soluvel Lipopolissacarídio ligado à proteína |
Tabela 4: Moléculas pró e anti-inflamatórias. MCP = Proteína quimiotractante de monócito;
PAI = Inibidor do ativador do plasminogênio.
Para organizar o nosso comentário sobre fisiopatologia, apresentamos na Figura 1 a seqüência das diversas etapas a partir da eliminação de substâncias pelas bactérias, até ating ir a disfunção de órgãos e, por fim, a falência total.
Figura 1: As diversas etapas que se seguem após a ação das bactérias sobre os tecidos, terminando com a disfunção e/ou falência dos órgãos.
Figura 2. Em azul os fatores da coagulação e em vermelho os anticoagulantes. SH = Sulfato de heparam. TFPI = Inibidor da via do fator tecidual. TF = Fator tecidual. ATIII= Antitrombina III. TM = Trombomodulina. PC = Proteína C. PS = Proteína S. IIa = Trombina.
A ATIII ao formar complexos com vários fatores da coagulação, particularmente com os fatores II, IX, X e XI, os inativa. Essa inativação é potencializada pela heparina e pelo sulfato de heparam (molécula semelhante à heparina que está presente na superfície da célula endotelial).
A PC torna-se uma protease ativa ao formar um complexo com a TM (proteína presente na superfície da célula endotelial) e o FIIa (trombina), sendo auxiliada pelo co-fator PS. A PCa promove a proteólise dos fatores V e VIII inibindo, desse modo, a geração de trombina.
O TFPI forma um complexo com o TF e o FVII que inibe o FX.
Entretanto, nas sepses, esse equilíbrio é quebrado com a exacerbação da hipercoagulabilidade e a conseqüente formação de trombos na microcirculação.
As alterações responsáveis por esse desequilíbrio são constituídas por:
a) Ativação do mecanismo de coagulação: observações clínicas têm demonstrado que, nas sepses, o mecanismo de coagulação é ativado pelo caminho extrínseco e não pelo intrínseco.
Desse modo, a ação de citocinas procoagulantes, citadas anteriormente, promovem a exposição do fator tecidual (TF) pela célula endotelial .
Segundo Gando e cols. pela exposição do TF após a injúria dos tecidos, tem início a exacerbação da coagulação até a geração da trombina que é a responsável pela formação do trombo de fibrina.
b) Hipoativação dos mecanismos de anticoagulação: há indícios de que a anticoagulação está diminuída nas sepses, colaborando desse modo para o incremento da hipercoagulabilidade. Esmon e Esmon mostram que o complexo formado pela trombomodulina, proteína C e proteína S torna-se hipoativo quando o endotélio vascular sofre injúria.
Por outro lado, a antitrombina III tem seus níveis reduzidos em muitos pacientes com sepse.
Há suspeitas de que o TFPI esteja reduzido nos estados sépticos, o que colaboraria para a instalação da hipercoagulabilidade.
c) Supressão da fibrinólise: decorrente da ação de citocinas, a atividade do PAI-1 está aumentada, acarretando a diminuição do ativador do plasminogênio tecidual (tPA). A diminuição da atividade fibrinolítica associada à diminuição da anticoagulação concorreriam para a facilitação da instalação de trombos de fibrina.
É importante ressaltar que há uma relação direta entre as diversas fases da sepse e a intensidade da formação dos trombos e da reação tecidual. A fase mais avançada está relacionada à intensa trombose dos vasos de pequeno calibre e, conseqüentemente, à maior disfunção de órgãos ou à falência total.
Diagnóstico laboratorial do distúrbio da hemostasia
Logicamente, é de se esperar que as alterações laboratoriais dependam do estágio em que se encontra a sepse.
Com freqüência, na fase inicial da sepse, é comum não encontrarmos alterações nos testes para estudo da hemostasia.
Entretanto, o D-dímero, teste que acusa lise de fibrina, já pode ser positivo nas fases iniciais, sem contudo haver alteração dos demais testes para a hemostasia. Esse teste é de grande sensibilidade, porém, não é específico para acusar presença de trombo na microcirculação, já que a lise de fibrina extravascular, decorrente de sufusão hemorrágica, torna o teste positivo.
A quase totalidade dos pacientes com sepse avançada apresenta elevação do nível do D-dímero.
O teste da lise de euglobulina, para estudo da atividade fibrinolítica na circulação sangüínea, com freqüência, é normal ou está ampliado (hipoatividade fibrinolítica sistêmica).
Os níveis de Proteína C, Proteína S e de Antitrombina III podem cair no início da instalação da sepse e suas alterações estão relacionadas à severidade da infecção, servindo, inclusive, como marcadores de mal prognóstico.
É na fase de choque séptico, quando a coagulação intravascular disseminada pode estar presente, e os microtrombos estão disseminados, que vamos encontrar grandes alterações nos testes para estudo da hemostasia. Além dos já mencionados, há aumento do PT, PTT, monômero de fibrina, e estão reduzidos os níveis do fibrinogênio plasmático e das plaquetas.
Terapêutica dos distúrbios hemostáticos
A terapêutica do choque não é pertinente ao nosso tema. Martin GS faz um comentário sobre a apresentação do Dr. Dellinger, no 67th Annual Scientific Assembly of the American College of Chest Physicians, a respeito desse assunto (ver Bibliografia consultada).
O nosso comentário diz respeito, exclusivamente, ao tratamento dos distúrbios da hemostasia no paciente com sepse. Entretanto, fica ressaltado que o combate ao microorganismo causador da infecção e aos demais distúrbios por ele causado, bem como a rapidez no início do tratamento, são imprescindíveis para se obter sucesso.
A ativação do mecanismo da coagulação, com falha dos mecanismos de anticoagulação e de fibrinólise e a conseqüente formação de microtrombose, sendo as principais alterações nas sepses, têm levado os pesquisadores a tentar a correção desses distúrbios. Mas, como veremos, essa conduta não tem trazido resultados animadores.
Os poucos trabalhos que mostram algum benefício, ainda requerem comprovação.
Segundo Levi M (1999), não tem sido mostrado benefícios com a heparinização, em pacientes com sepse, nos estudos clínicos controlados.
Martin GS (February 10, 2001) apresenta o seguinte comentário sobre as opções de tratamento nas sepses:
O emprego da forma recombinante do inibidor da via do fator tecidual (TFPI), parece reduzir a mortalidade, particularmente, dos pacientes com sepse severa. Os estudos com esse produto estão em andamento.
A Anti-trombina (AT), que tem a propriedade de inibir a trombina, pode influenciar diretamente a permeabilidade capilar através da indução de prostaciclina (PGI2). O emprego terapêutico da AT tem mostrado resultados promissores, embora um estudo com mais de 2300 pacientes não confirmou os bons resultados.
O emprego da Proteina C (PC), que ajuda a interromper o ciclo da coagulação e da inflamação, também tem sido um meio terapêutico promissor.
A Proteina C ativada (APC), que inativa os fatores da coagulação Va e VIIIa, bloqueia a geração de trombina, neutraliza o PAI-1 e aumenta o tPA, e tem também ação anti-inflamatória, tem sido intensamente pesquisada na sua forma recombinante. Também com esse produto os resultados têm sido animadores.
Em suma, até agora não há qualquer tratamento, comprovadamente efetivo, dirigido para os distúrbios hemostáticos nas sepses.
A ATIII ao formar complexos com vários fatores da coagulação, particularmente com os fatores II, IX, X e XI, os inativa. Essa inativação é potencializada pela heparina e pelo sulfato de heparam (molécula semelhante à heparina que está presente na superfície da célula endotelial).
A PC torna-se uma protease ativa ao formar um complexo com a TM (proteína presente na superfície da célula endotelial) e o FIIa (trombina), sendo auxiliada pelo co-fator PS. A PCa promove a proteólise dos fatores V e VIII inibindo, desse modo, a geração de trombina.
O TFPI forma um complexo com o TF e o FVII que inibe o FX.
Entretanto, nas sepses, esse equilíbrio é quebrado com a exacerbação da hipercoagulabilidade e a conseqüente formação de trombos na microcirculação.
As alterações responsáveis por esse desequilíbrio são constituídas por:
a) Ativação do mecanismo de coagulação: observações clínicas têm demonstrado que, nas sepses, o mecanismo de coagulação é ativado pelo caminho extrínseco e não pelo intrínseco.
Desse modo, a ação de citocinas procoagulantes, citadas anteriormente, promovem a exposição do fator tecidual (TF) pela célula endotelial .
Segundo Gando e cols. pela exposição do TF após a injúria dos tecidos, tem início a exacerbação da coagulação até a geração da trombina que é a responsável pela formação do trombo de fibrina.
b) Hipoativação dos mecanismos de anticoagulação: há indícios de que a anticoagulação está diminuída nas sepses, colaborando desse modo para o incremento da hipercoagulabilidade. Esmon e Esmon mostram que o complexo formado pela trombomodulina, proteína C e proteína S torna-se hipoativo quando o endotélio vascular sofre injúria.
Por outro lado, a antitrombina III tem seus níveis reduzidos em muitos pacientes com sepse.
Há suspeitas de que o TFPI esteja reduzido nos estados sépticos, o que colaboraria para a instalação da hipercoagulabilidade.
c) Supressão da fibrinólise: decorrente da ação de citocinas, a atividade do PAI-1 está aumentada, acarretando a diminuição do ativador do plasminogênio tecidual (tPA). A diminuição da atividade fibrinolítica associada à diminuição da anticoagulação concorreriam para a facilitação da instalação de trombos de fibrina.
É importante ressaltar que há uma relação direta entre as diversas fases da sepse e a intensidade da formação dos trombos e da reação tecidual. A fase mais avançada está relacionada à intensa trombose dos vasos de pequeno calibre e, conseqüentemente, à maior disfunção de órgãos ou à falência total.
Diagnóstico laboratorial do distúrbio da hemostasia
Logicamente, é de se esperar que as alterações laboratoriais dependam do estágio em que se encontra a sepse.
Com freqüência, na fase inicial da sepse, é comum não encontrarmos alterações nos testes para estudo da hemostasia.
Entretanto, o D-dímero, teste que acusa lise de fibrina, já pode ser positivo nas fases iniciais, sem contudo haver alteração dos demais testes para a hemostasia. Esse teste é de grande sensibilidade, porém, não é específico para acusar presença de trombo na microcirculação, já que a lise de fibrina extravascular, decorrente de sufusão hemorrágica, torna o teste positivo.
A quase totalidade dos pacientes com sepse avançada apresenta elevação do nível do D-dímero.
O teste da lise de euglobulina, para estudo da atividade fibrinolítica na circulação sangüínea, com freqüência, é normal ou está ampliado (hipoatividade fibrinolítica sistêmica).
Os níveis de Proteína C, Proteína S e de Antitrombina III podem cair no início da instalação da sepse e suas alterações estão relacionadas à severidade da infecção, servindo, inclusive, como marcadores de mal prognóstico.
É na fase de choque séptico, quando a coagulação intravascular disseminada pode estar presente, e os microtrombos estão disseminados, que vamos encontrar grandes alterações nos testes para estudo da hemostasia. Além dos já mencionados, há aumento do PT, PTT, monômero de fibrina, e estão reduzidos os níveis do fibrinogênio plasmático e das plaquetas.
Terapêutica dos distúrbios hemostáticos
A terapêutica do choque não é pertinente ao nosso tema. Martin GS faz um comentário sobre a apresentação do Dr. Dellinger, no 67th Annual Scientific Assembly of the American College of Chest Physicians, a respeito desse assunto (ver Bibliografia consultada).
O nosso comentário diz respeito, exclusivamente, ao tratamento dos distúrbios da hemostasia no paciente com sepse. Entretanto, fica ressaltado que o combate ao microorganismo causador da infecção e aos demais distúrbios por ele causado, bem como a rapidez no início do tratamento, são imprescindíveis para se obter sucesso.
A ativação do mecanismo da coagulação, com falha dos mecanismos de anticoagulação e de fibrinólise e a conseqüente formação de microtrombose, sendo as principais alterações nas sepses, têm levado os pesquisadores a tentar a correção desses distúrbios. Mas, como veremos, essa conduta não tem trazido resultados animadores.
Os poucos trabalhos que mostram algum benefício, ainda requerem comprovação.
Segundo Levi M (1999), não tem sido mostrado benefícios com a heparinização, em pacientes com sepse, nos estudos clínicos controlados.
Martin GS (February 10, 2001) apresenta o seguinte comentário sobre as opções de tratamento nas sepses:
O emprego da forma recombinante do inibidor da via do fator tecidual (TFPI), parece reduzir a mortalidade, particularmente, dos pacientes com sepse severa. Os estudos com esse produto estão em andamento.
A Anti-trombina (AT), que tem a propriedade de inibir a trombina, pode influenciar diretamente a permeabilidade capilar através da indução de prostaciclina (PGI2). O emprego terapêutico da AT tem mostrado resultados promissores, embora um estudo com mais de 2300 pacientes não confirmou os bons resultados.
O emprego da Proteina C (PC), que ajuda a interromper o ciclo da coagulação e da inflamação, também tem sido um meio terapêutico promissor.
A Proteina C ativada (APC), que inativa os fatores da coagulação Va e VIIIa, bloqueia a geração de trombina, neutraliza o PAI-1 e aumenta o tPA, e tem também ação anti-inflamatória, tem sido intensamente pesquisada na sua forma recombinante. Também com esse produto os resultados têm sido animadores.
Em suma, até agora não há qualquer tratamento, comprovadamente efetivo, dirigido para os distúrbios hemostáticos nas sepses.