DISTÚRBIOS ADQUIRIDOS DA COAGULAÇÃO
Coagulação intravascular disseminada
Introdução:É fácil entender o mecanismo fisiopatológico de alguns distúrbios hemorrágicos em virtude da simplicidade da alteração que os causam. Por exemplo, nas hemofilias A e B, a razão para o distúrbio está na deficiência dos fatores VIII e IX, respectivamente. Na púrpura trombocitopênica, a diminuição do número das plaquetas no sangue explica o transtorno.
Entretanto, na coagulação intravascular disseminada (CID) as alterações fisiopatológicas não são tão simples assim; e é isso que vamos tentar explicar em seguida.
Na CID os quatro componentes citados apresentam-se alterados, porém, com variação do distúrbio em cada componente, na dependência da etiologia de cada caso.
No capítulo sobre hemostasia, mostramos que o mecanismo hemostático é constituído da interação dos sistemas de coagulação, de fibrinólise, de anticoagulação e de atividades relacionadas à parede dos vasos sangüíneos. A quebra do equilíbrio dinâmico entre esses componentes leva às diáteses hemorrágicas.
Na primeira circunstância, as alterações decorrem do predomínio da ativação do mecanismo da coagulação sobre o da fibrinólise, e na segunda, o predomínio do mecanismo fibrinolítico é o responsável pelo distúrbio.
Salientamos que a CID não é uma doença e sim uma síndrome, já que os distúrbios citados são secundários a diferentes causas, apesar de que em raros casos, não conseguimos identificar qualquer etiologia, particularmente na fibrinólise isolada (fibrinólise primária idiopática).
Fisiopatologia:
Na quase totalidade das vezes, a manifestação clínica, decorrente da microtrombose generalizada, é conseqüência da ativação do mecanismo da coagulação que tem inicio pelo caminho extrínseco, às custas do fator tecidual (FT). Esse fator fica exposto quando a célula endotelial é ativada pela trombina, ou por outras substâncias; ou quando os constituinte da parede vascular e/ou o tecido perivascular entram em contato com o sangue após lesão do endotélio.
Por outro lado, o nível de FT pode ficar elevado na circulação ao ser liberado por diversos tipos de células malignas, como as da leucemia promielocítica. As células malignas, também, podem liberar outros tipos de substâncias com atividade tromboplástica.
Nas infecções, o nível de FT, no sangue, pode estar elevado devido à ação de: endotoxina, fator de necrose tumoral (TNF), interleucina-1 e de outras substâncias, geradas em processos inflamatórios, sobre a célula endotelial.
O FT fica livre no sangue circulante quando ultrapassa o nível de seu inibidor específico - o inibidor da via do fator tecidual (TFPI = tissue factor pathway inhibitor).
Como foi mostrado no capítulo Hemostasia (ver MENU), a ativação da coagulação pelo FT conduzirá à geração de trombina, que é o agente principal da formação dos microtrombos de fibrina.
È claro que em casos patológicos a trombina é gerada em quantidade superior à do estado fisiológico, o que impossibilita sua neutralização pelos inibidores. Por outro lado, a insuficiência do mecanismo fibrinolítico defensivo, contribui para a falta de remoção da fibrina na microcirculação. Também colabora para a deposição de fibrina na microcirculação, o aumento do principal inibidor da fibrinólise - o inibidor tipo 1 do ativador do plasminogênio (PAI-1). Idêntico efeito decorre do TAFI, inibidor da fibrinólise descrito recentemente, ao ter seu nível elevado, no sangue, pela trombina/trombomodulina, conforme descrevemos no capítulo Hemostasia.
Em algumas situações, o início da ativação da coagulação pode se dar pelo caminho intrínseco. O FXII pode ser ativado pela endotoxina, complexo antígeno-anticorpo, êmbolos de gordura, queimaduras e circulação extracorpórea.
A manifestação clinica por hemorragia decorre, principalmente, quando a ativação do mecanismo fibrinolítico suplanta a da coagulação.
O mecanismo fibrinolítico é ativado, fisiologicamente, sempre que a coagulação é ativada. Esse tipo de ativação é denominado por fibrinólise defensiva, conforme comentamos no capítulo sobre a hemostasia. Ela é defensiva porque promove a lise da fibrina formada indevidamente, ou do trombo hemostático quando sua função estiver completada.
Entretanto, em casos patológicos, a fibrinólise pode ser ativada excessivamente, na circulação, ao invés de se fazer, apenas, nos locais onde se forma o trombo hemostático.
Nesse caso, a fibrinólise, ao invés de trazer beneficio para o organismo, promoverá alterações patológicas provenientes do excesso de plasmina circulante.
Como conseqüência da exacerbação do excesso de plasmina na circulação teremos a diminuição do nível de diversas proteínas que tomam parte na coagulação e na fibrinólise.
Os mais atingidos, quando o processo é agudo, são: FV, FVII, FVIII, FIX, FX, FXIII, fibrinogênio (FI), antitrombina III (AT-III), proteína C (PC), alfa2-antiplasmina (alfa2-AP) e plasminogênio, porém, somente nos processos agudos.
Além da queda do nível dos fatores mencionados, outra razão para a hemorragia é a destruição, pela plasmina, do trombo hemostático no momento de sua formação.
Também causam transtorno, para a formação do trombo hemostático, a produção de produtos de degradação do fibrinogênio e da fibrina pela plasmina (PDFs). Os PDFs causam problema para a agregação plaquetária.
Queremos destacar que, ao contrário do que se pensa, a maior razão para a queda do nível de algumas das proteínas, citadas anteriormente, que tomam parte no mecanismo hemostático, não decorre da ação da trombina, e sim da lise pela plasmina.
Por outro lado, nos processos agudos, devido à ação da trombina sobre as plaquetas, a trombocitopenia é um achado freqüente. A exacerbação do mecanismo fibrinolítico não é responsável por essa alteração.
Todas as referências, acima, relacionam-se à CID de intensidades moderada e intensa (CID aguda). Entretanto, quando o processo é de pouca intensidade e evolução mais arrastada, e com poucas complicações, a CID é dita crônica. Nesse caso, como o consumo (ou lise) de fatores e de plaquetas é pouco intenso, a exacerbação, compensatória, da produção dos elementos atingidos, promove a elevação de seus níveis. Esse fenômeno é conhecido como rebote.
Enquanto nas CIDs de evolução aguda a hemorragia é um sintoma freqüente, nas de evolução crônica destacam-se os fenômenos microtrombóticos.
Causas:
No Quadro 1 apresentamos as diversas causas que mais freqüentemente estão associadas às CIDs aguda e crônica.
Na quase totalidade das vezes, a manifestação clínica, decorrente da microtrombose generalizada, é conseqüência da ativação do mecanismo da coagulação que tem inicio pelo caminho extrínseco, às custas do fator tecidual (FT). Esse fator fica exposto quando a célula endotelial é ativada pela trombina, ou por outras substâncias; ou quando os constituinte da parede vascular e/ou o tecido perivascular entram em contato com o sangue após lesão do endotélio.
Por outro lado, o nível de FT pode ficar elevado na circulação ao ser liberado por diversos tipos de células malignas, como as da leucemia promielocítica. As células malignas, também, podem liberar outros tipos de substâncias com atividade tromboplástica.
Nas infecções, o nível de FT, no sangue, pode estar elevado devido à ação de: endotoxina, fator de necrose tumoral (TNF), interleucina-1 e de outras substâncias, geradas em processos inflamatórios, sobre a célula endotelial.
O FT fica livre no sangue circulante quando ultrapassa o nível de seu inibidor específico - o inibidor da via do fator tecidual (TFPI = tissue factor pathway inhibitor).
Como foi mostrado no capítulo Hemostasia (ver MENU), a ativação da coagulação pelo FT conduzirá à geração de trombina, que é o agente principal da formação dos microtrombos de fibrina.
È claro que em casos patológicos a trombina é gerada em quantidade superior à do estado fisiológico, o que impossibilita sua neutralização pelos inibidores. Por outro lado, a insuficiência do mecanismo fibrinolítico defensivo, contribui para a falta de remoção da fibrina na microcirculação. Também colabora para a deposição de fibrina na microcirculação, o aumento do principal inibidor da fibrinólise - o inibidor tipo 1 do ativador do plasminogênio (PAI-1). Idêntico efeito decorre do TAFI, inibidor da fibrinólise descrito recentemente, ao ter seu nível elevado, no sangue, pela trombina/trombomodulina, conforme descrevemos no capítulo Hemostasia.
Em algumas situações, o início da ativação da coagulação pode se dar pelo caminho intrínseco. O FXII pode ser ativado pela endotoxina, complexo antígeno-anticorpo, êmbolos de gordura, queimaduras e circulação extracorpórea.
A manifestação clinica por hemorragia decorre, principalmente, quando a ativação do mecanismo fibrinolítico suplanta a da coagulação.
O mecanismo fibrinolítico é ativado, fisiologicamente, sempre que a coagulação é ativada. Esse tipo de ativação é denominado por fibrinólise defensiva, conforme comentamos no capítulo sobre a hemostasia. Ela é defensiva porque promove a lise da fibrina formada indevidamente, ou do trombo hemostático quando sua função estiver completada.
Entretanto, em casos patológicos, a fibrinólise pode ser ativada excessivamente, na circulação, ao invés de se fazer, apenas, nos locais onde se forma o trombo hemostático.
Nesse caso, a fibrinólise, ao invés de trazer beneficio para o organismo, promoverá alterações patológicas provenientes do excesso de plasmina circulante.
Como conseqüência da exacerbação do excesso de plasmina na circulação teremos a diminuição do nível de diversas proteínas que tomam parte na coagulação e na fibrinólise.
Os mais atingidos, quando o processo é agudo, são: FV, FVII, FVIII, FIX, FX, FXIII, fibrinogênio (FI), antitrombina III (AT-III), proteína C (PC), alfa2-antiplasmina (alfa2-AP) e plasminogênio, porém, somente nos processos agudos.
Além da queda do nível dos fatores mencionados, outra razão para a hemorragia é a destruição, pela plasmina, do trombo hemostático no momento de sua formação.
Também causam transtorno, para a formação do trombo hemostático, a produção de produtos de degradação do fibrinogênio e da fibrina pela plasmina (PDFs). Os PDFs causam problema para a agregação plaquetária.
Queremos destacar que, ao contrário do que se pensa, a maior razão para a queda do nível de algumas das proteínas, citadas anteriormente, que tomam parte no mecanismo hemostático, não decorre da ação da trombina, e sim da lise pela plasmina.
Por outro lado, nos processos agudos, devido à ação da trombina sobre as plaquetas, a trombocitopenia é um achado freqüente. A exacerbação do mecanismo fibrinolítico não é responsável por essa alteração.
Todas as referências, acima, relacionam-se à CID de intensidades moderada e intensa (CID aguda). Entretanto, quando o processo é de pouca intensidade e evolução mais arrastada, e com poucas complicações, a CID é dita crônica. Nesse caso, como o consumo (ou lise) de fatores e de plaquetas é pouco intenso, a exacerbação, compensatória, da produção dos elementos atingidos, promove a elevação de seus níveis. Esse fenômeno é conhecido como rebote.
Enquanto nas CIDs de evolução aguda a hemorragia é um sintoma freqüente, nas de evolução crônica destacam-se os fenômenos microtrombóticos.
Causas:
No Quadro 1 apresentamos as diversas causas que mais freqüentemente estão associadas às CIDs aguda e crônica.
| AGUDAS: ¤ Infecção (bactéria, virus, fungo, etc) ¤ Doença maligna (leucemia, metástase não hematológica, etc.) ¤ Obstétrica (descolamento prematuro de placenta, embolia de líquido amniótico, degeneração gordurosa aguda da gravidez, eclampsia) ¤ Trauma ¤ Queimadura ¤ Veneno de serpente ¤ Transfusão de sangue incompatível ¤ Falência hepática aguda |
| CRÔNICAS: ¤ Maligna (leucemias, tumores sólidos) ¤ Obstétrica (feto morto retido) ¤ Hematológica (síndromes mieloproliferativas, hemoglobinúria paroxística noturna, síndrome hemolítica urêmica) ¤ Vascular (artrite reumatóide, doença de Raynaud) ¤ Inflamatória (colite ulcerativa, doença de Crohn, sarcoidose) ¤ Aneurisma aórtico ¤ Hemangioma gigante (síndrome de Kasabach-Merritt) ¤ Rejeição aguda de transplante renal |
Diagnóstico laboratorial:
Fazem parte do diagnóstico laboratorial de CID dois grupos de exames: os exames que podem levar à suspeição do distúrbio e os que confirmam o diagnóstico.
§ Exames que, quando alterados, levam à suspeição de CID:
Plaquetometria, tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) e dosagem do fibrinogênio.
Desse modo, quando houver alteração desses exames, e estiver presente uma das doenças referidas no Quadro 1, pensaremos em CID e, para esclarecimento, partiremos para os exames, que mencionaremos a seguir.
§ Exames que, quando alterados, levam à confirmação de CID:
¤ Dosagem dos fatores da coagulação V, VII, VIII, IX, X, XIII e proteína C. Ressaltamos que a queda do nível sangüíneo de alguns desses fatores é observada nas CIDs agudas; nas crônicas, verifica-se, mais freqüentemente, elevação devido ao fenômeno de rebote.
¤ Dosagem da Antitrombina III (AT-III). O nível da AT-III decresce devido à sua ação neutralizadora sobre a grande quantidade de trombina gerada.
¤ Dosagem dos produtos de degradação da fibrina e do fibrinogênio (FDP). É um teste simples que mede a aglutinação de partículas de látex. Apesar da baixa especificidade, é de alta sensibilidade, estando elevado em 85-100% dos pacientes com ativação dos mecanismos de coagulação e de fibrinólise.
¤ Teste do D-dímero. Enquanto o teste dos FDP, quando positivo, indica que tanto a fibrina quanto o fibrinogênio foram degradados, o teste do D-dímero é específico para indicação de que, apenas, a fibrina foi lisada.
Nesse teste é empregado um anticorpo anti-domínio D do monômero de fibrina. È, justamente, nesse domínio que se dá a união entre dois monômeros de fibrina, o que o torna específico para acusar a presença de trombina. Apesar da alta especificidade para a presença da trombina, sua sensibilidade é inferior a do teste dos FDP.
¤ Pesquisa de monômeros de fibrina. Em estado de normalidade o monômero de fibrina sofre polimerização e forma fibrina no trombo hemostático. Quando é produzido monômero de fibrina na circulação, ele forma complexos com fibrinogênio e/ou com produtos de degradação da fibrina e do fibrinogênio (PDF). Ao identificamos esses complexos, concluímos que há coagulação exacerbada em alguma parte do organismo, o que implica em dizer que pode depender da coagulação intravascular disseminada ou da localizada (trombo), ou de coagulação extravascular.
O teste para identificação da presença dos monômeros de fibrina, na circulação, é realizado adicionando-se protamina, ou etanol, ao plasma do paciente. Após a adição dessas substâncias, o monômero de fibrina é liberado do complexo e se une a outros monômeros (polimerização). Com isso, forma-se uma tênue rede de fibrina.
O teste de protamina, que é mais fiel, acusa de 20-50 µg/ml de monômero, e de 50-100 µg/ml de PDF de grande tamanho. Esse teste é simples e de grande sensibilidade.
¤ Dosagem de fibrinopeptídio A (FPA). Pode ser empregado o método de ELISA ou de radioimunoensaio. Quando a trombina atua sobre o monômero de fibrina, libera fibrinopeptídios. Desse modo, o nível elevado de FPA é sinal de ativação do mecanismo da coagulação.
¤ Dosagem dos fragmentos 1+2 da protrombina (PF 1+2). Altos níveis desses fragmentos, medidos pelo método ELISA, indicam que o FXa atuou sobre a protrombina. O nível desses fragmentos está elevado em mais de 90% dos pacientes com CID.
Ressaltamos que um único exame não é diagnóstico de CID mas, dentro das possibilidade de cada laboratório, o emprego de alguns dos testes mencionados anteriormente, poderão nos conduzir ao diagnóstico desse distúrbio.
O "Scientific and Standardization Committee" da "International Society on Thrombosis and Haemostasis" elaborou um algoritmo com escores, para a classificação da CID, o qual reproduzimos no Quadro 2.
| 1. | Avaliação do risco: O paciente apresenta uma desordem que seja reconhecida como associada com a CID? Caso negativo - não usar esse algoritmo. Caso positivo - prosseguir: |
| 2. | Solicitar os testes globais de coagulação: plaquetometria, tempo de protrombina (TP), fibrinogênio, monômeros solúveis de fibrina ou produtos de degradação de fibrina (PDF/D-dímero) |
| 3. | Escore global dos resultados dos testes de coagulação: § Plaquetometria..................................................................................  ( > 100 = 0, < 100 = 1; < 50 = 2 )§ Marcadores relativos à fibrina (PDF/D-dímero)............................. (ausência de aumento: 0; aumento moderado: 2; aumento intenso: 3)§ Tempo de protrombina prolongado................................................... (< 3 segundos = 0; >3 seg. e <6 seg.="1;"> 6 seg. = 2)§ Nível de fibrinogênio......................................................................... (>1.0 g/l = 0; < 1.0 g/l = 1) |
| 4. | Cálculo do escore total......................................................................... (Soma dos escores do item 3) |
| 5. | Interpretação do escore total do item 4: Se maior ou menor do que 5, é compatível com CID. Repetir o escore diariamente. Se menor do que 5, sugestivo (não afirmativo) de CID declarada. Repetir o escore a cada 1 ou 2 dias. |
Tratamento:
Destacamos quatro pontos importantes no tratamento da CID:
1 - Combate à causa, 2 - prevenção e/ou tratamento do choque, 3 - reposição dos componentes sangüíneos e 4 - combate à hipercoagulabilidade e a hiperfibrinólise.
É fácil entender que as medidas a serem adotadas em cada item dependerão de cada tipo de processo e de seu grau de intensidade.
Abordaremos os detalhes, de alguns desses itens, quando falarmos dos principais distúrbios. Isso já pode ser visto no tema "distúrbio hemostático por veneno de serpente".
1 - Combate à causa.
Como foi visto, a CID, salvo raras exceções, tem sempre uma causa identificável (ver Quadro 1).
Está comprovado que sem o combate à causa, é praticamente impossível o sucesso terapêutico, mesmo com as medidas de amparo ao paciente que comentaremos nos itens seguintes.
Combatida a causa, o distúrbio desaparecerá. O tempo de recuperação varia de acordo com o tipo do responsável pelo processo. Assim, quando for causado pelo descolamento prematuro de placenta, a normalização levará algumas horas após o esvaziamento do útero. Já no caso de septicemia, será de alguns dias já que a resposta ao tratamento da infecção é mais demorado.
2 - Prevenção e/ou tratamento do choque.
O desenvolvimento desse item não é pertinente ao nosso tema. Para detalhes sobre esse assunto, consultar os textos de medicina intensiva. Entretanto, é óbvio que sem a prevenção e/ou tratamento do choque, bem como os cuidados para impedir ou tratar a falência dos diversos órgãos, o resultado estará fadado ao insucesso.
3 - Reposição dos componentes sangüíneos.
A reposição dos glóbulos vermelhos deve ser feita através do concentrado de hemácias, lavado, sempre que o hematócrito cair a níveis críticos. Cada unidade de concentrado eleva o hematócrito em cerca de 3%. Caso se lance mão do sangue total estocado, deve-se ter em mente que estaremos infundindo um material pobre em alguns fatores da coagulação (principalmente FV e FVIII) e em plaquetas. Por esse motivo, devemos nos orientar na reposição desses elementos que apresentarem níveis baixos no sangue, sempre baseados no estudo laboratorial.
Considerar, também, que a reposição desses elementos não se fará com a mesma facilidade observada nas patologias por deficiência de síntese, já que estão sendo consumidos ou lisados, apesar de que quando circulando, recebem proteção dos inibidores fisiológicos.
Por outro lado, não esquecer que o sangramento não depende, somente, dos níveis baixos dos fatores e das plaquetas; a plasmina em excesso, pela sua ação lítica, dificulta ou impede a formação do trombo hemostático e os produtos de degradação do fibrinogênio e da fibrina interferem na função plaquetária. Desse modo, lançar mão dos concentrados de plaqueta, do crioprecipitado que é rico em FVIII, fibrinogênio e Antitrombina III (AT-III), do concentrado de AT-III e do plasma fresco congelado que fornecerá diversos fatores da coagulação.
O concentrado de plaquetas deve ser infundido, apenas, quando o paciente estiver sangrando, quando as plaquetas estiverem abaixo de 50.000, no sangue, ou quando houver indicação de procedimentos invasivos. A quantidade a ser infundida é de uma bolsa de concentrado, obtida de cada doador, para cada 10 kg de peso. Cada bolsa infundida eleva as plaquetas no sangue em 10.000-12.000/mm3.
No caso de plaquetoferese, 1 bolsa de concentrado de plaquetas corresponde à quantidade de 6 bolsas de doadores diversos.
Já os concentrados de fatores da coagulação têm sido pouco indicados; por um lado porque repõem apenas alguns fatores e, por outro lado, porque podem conter traços de substâncias com ação tromboplástica, o que incrementaria a hipecoagulabilidade. Para repor diversos fatores devemos lançar mão do plasma fresco (6 unidades em 24 horas).
O plasma fresco congelado também pode ser infundido na quantidade de 16 mL/kg IV, para o adulto, quando a relação do TTPa (TTPa do doente/TTPa normal) for >1.5. Para a criança a dose é de 10-15 mL/kg. Essas quantidades aumentam os fatores da coagulação no sangue em cerca de 10-20%, e devem ser repetidas a cada 8 horas.
O crioprecipitado que contém 80-100 U de FVIII, 100-300 mg de fibrinogênio, fibronectina e fator von Willebrand é mais indicado para reposição de fibrinogênio. O que mais preocupa no seu emprego é a impossibilidade da inativação do HIV.
Como o fibrinogênio é um fator estável, ele é facilmente encontrado no plasma e no sangue total conservados. A diminuição do nível do fibrinogênio no sangue só preocupa quando fica inferior a 100 mg/dL.
O concentrado de AT-III tem sido empregado, mas faltam estudos científicos que comprovem sua utilidade. Teoricamente, como o nível de AT-III cai, freqüentemente, na CID, seu emprego seria útil para bloquear a hipercoagulabilidade, pela sua ação anticoagulante, direta, no mecanismo de coagulação e como cofator para a ação da heparina.
A dose indicada é de 100 U/kg IV durante 3 horas, seguida de infusão contínua de 100 U/kg/dia.
4 - Combate à hipercoagulabilidade e à fibrinólise.
O emprego de substâncias antifibrinolíticas deve ser feito com muito cuidado e em casos específicos. Isso porque, havendo deposição de fibrina nos vasos de pequeno calibre, o bloqueio da fibrinólise impedirá sua remoção; ainda mais que em determinados casos, como por exemplo nas septicemias, a atividade fibrinolítica está diminuída.
. Alguns trabalhos têm mostrado sua utilidade quando esse distúrbio é produzido pela leucemia promielocítica e pelas doenças malignas não hematológicas disseminadas.
O ácido aminocapróico é um antifibrinolítico muito usado e a dose recomendada é de 5-10 g lentamente na veia, seguida por 2-4 g/hora IV, sem exceder a 30 g/dia.
O ácido tranexâmico é um potente antiplasmínico não indicado nos trabalhos americanos. Temos usado esse produto na dose de 250-500 mg, lentamente na veia, a cada 6 horas.
Resumindo o exposto, o mecanismo fibrinolítico constitui uma defesa do organismo contra a hipercoagulabilidade e seu bloqueio pode trazer sérias conseqüências. Devemos, pois, usa-lo com precaução e certos de sua indicação quando sua exaltação estiver trazendo sérias conseqüências para o paciente.
A heparina é o medicamento mais usado para tentar bloquear a hipercoagulabilidade, entretanto, seu uso tem sido motivo de controvérsias por várias razões: os trabalhos não têm comprovado bons resultados nas CIDs agudas como acontece nas crônicas e, a dose ideal não foi determinada como nos processos trombóticos.
Na realidade, o êxito do tratamento, na maioria dos casos, é devido, principalmente, ao combate à causa e ao suporte ao doente do que propriamente ao uso do anticoagulante. Por outro lado, devido aos diversos graus de intensidade na ativação do mecanismo de coagulação pelas substâncias tromboplásticas, com a conseqüente geração de quantidades variáveis de trombina, fica difícil padronizar a dose de heparina.
Citamos algumas diferentes recomendações para o uso de heparina: 5-10 U/kg/hora IV (Galardy, P. J.); infusão venosa contínua de 20.000 a 30.000 U ao dia (Furlong, M. A.); 4-5 U/kg/hora IV em infusão contínua com ajuste da dose a cada 4 horas (Schmaier, A.H.).
Distúrbios hemostáticos por veneno de serpente
Coagulação intravascular disseminada e fibrinólise em pacientes picados por serpentes venenosas
Os venenos de serpente mostram atividades fisiopatológicas de tipo coagulante, proteolítica, hemolítica e neurotóxica (17).
Faremos, apenas, comentários relativos à ação dos venenos no mecanismo hemostático e para facilitar a exposição, apresentaremos a seguir uma subdivisão, por nós idealizada, com o resumo esquematizado na Figura 1. Relacionado com o mecanismo da coagulação:
a) Atuação direta sobre o FX (10)
b) Atuação direta sobre a protrombina (gerando trombina) (3, 24)
c) Atuação direta sobre o fibrinogênio (produzindo fibrina) (5,23)
Relacionado com a plaqueta:
a) Consumo de plaquetas pela ativação da coagulação (11, 24)
b) Atuação direta sobre as plaquetas (8, 1)
Relacionado com o mecanismo fibrinolítico:
a) Secundária à formação da fibrina (fibrinólise de trombo) (10)
b) Ativação direta do mecanismo fibrinolítico (fibrinólise primária) (13)
Relação com o vaso:
Lesão da parede vascular (proteólise) (7)
Um mesmo veneno pode agir em pontos diversos do mecanismo hemostático e com intensidade variável, dependendo essa característica do tipo do veneno e da sua dose (10, 21).
Existia muita contradição acerca do modo de ação do veneno (6) e Rosenfeld diz que isso se devia ao fato de que diferentes concentrações foram usadas nas pesquisas in vitro e in vivo(21). Afirma, ainda, esse autor, que o melhor modo para se entender a ação dos venenos de serpente é analisar o típico veneno coagulante e proteolítico - o da Bothrops jararaca. O veneno botrópico ao penetrar lentamente na circulação desfibrina o sangue, tanto pela geração de trombina como pela ação direta sobre o fibrinogênio. Se a penetração é rápida e a dose total é pequena, essa desfibrinação é precedida de hipercoagulabilidade que dura alguns minutos. Se a dose é elevada, e pela via venosa, há morte rápida por coagulação intravascular maciça dentro de minutos, seguida de liquefação do sangue pela fibrinólise posterior (20). Se a dose injetada é superior a 0.4 mg/kg, ocorre coagulação imediata e maciça, produzindo morte em poucos minutos (21). Assim, se compreende que o encontro de sangue incoagulável em indivíduo picado por serpente, é indício de que penetrou na circulação dose razoável de veneno (igual ou superior a 0.1 mg/kg) (20). Importante trabalho foi desenvolvido por Nahas e cols. (10) com os venenos das seguintes serpente: Echis colorata, Bothrops atrox, Bothrops jararaca, Crotalus terrificus, Akistrodon rhodostoma, Trimeresurus purpureomaculata, Bitis gabonica e Vipera russelli. Os resultados permitiram definir a intensidade e os diversos pontos de ação no mecanismo de coagulação conforme demonstra o Quadro 1. Esses autores evidenciaram, ao usarem veneno de E. colorata, ação fibrinogenolítica rápida e potente, ou seja, ativação direta do mecanismo fibrinolítico e, posteriormente, Rechnic e cols. (13) conseguiram separar uma fração fibrinolítica desse veneno.
Weiss e cols. (24) estudaram paciente picado por E. carinatus que apresentou trombocitopenia (mínimo de 24.000/mm³), fibrinogênio em 5 mg/100ml, prolongamento do tempo de protrombina, anemia (volume globular mínimo de 23%), hemácias fragmentadas, presença de monômeros de fibrina, queda do FV e do FVIII. A resposta à heparina foi rápida com bloqueio da coagulação e da agregação plaquetária. Os autores concluem que a agregação dependeu da ação da trombina e que as alterações sangüíneas foram conseqüência da ação direta do veneno sobre o FII. Reid e cols. (14, 15) verificaram que a incoagulabilidade do sangue produzida pela A. rhodostoma, deve-se, principalmente, à ação direta do veneno sobre o fibrinogênio com liberação apenas do fibrinopeptídio A. Silberman e cols. (22, 2) estudaram fração polipeptídica desse veneno (Ancrod) e verificaram que a queda do fibrinogênio no plasma decorre da formação de fibrina com posterior lise. Fato idêntico parece ocorrer com os venenos da C. adamanteus (9, 23) e da E. colorata (4). Hasiba e cols. (8) descreveram um caso de picada de C. horridus horridus que mostrou intensas equimoses na extremidade correspondente à picada, petéquias generalizadas, grande hematoma na pálpebra, profunda trombocitopenia com hipofibrinogenemia e altos títulos de PDF. Não houve evidencia de formação da trombina e as alterações in vitro foram controladas com antiveneno mas não com heparina. Houve lise rápida do coagulo e as hemácias não se mostraram fragmentadas no sangue periférico, o que fala contra a deposição de fibrina nos vasos. O estudo in vitro com veneno da mesma espécie mostrou ação agregante sobre as plaquetas, coagulação do fibrinogênio e efeito fibrinolítico. A trombocitopenia deveu-se à ação direta do veneno sobre as plaquetas. Por estas razões, o autor denominou o quadro de "semelhante à coagulação intravascular disseminada". Rechnic e cols. (12) estudaram a ação do veneno da E. colorata em cobaias e observaram que a desfibrinação se dá por dois modos: ativação direta do mecanismo fibrinolítico na circulação (fibrinólise primária) e desencadeamento da fibrinólise no trombo de fibrina (fibrinólise secundária). Se pequena quantidade de veneno é injetada, esse último mecanismo é o mais importante para a desfibrinação e, por ser a hipercoagulabilidade de pouca intensidade, nenhum trombo é encontrado. Dizem esses autores ser de importância primária a lesão da parede vascular produzida pelo veneno e que os distúrbios da coagulação contribuem para agravar a hemorragia. As serpentes venenosas existentes no Brasil pertencem a 4 gêneros: Crotalus, Bothrops, Micrurus e Lachesis (20). As espécies que provocam a maior parte dos acidentes são: Crotalus (5 espécies):
C. durissus terrificus (cascavel)
Bothrops (32 espécies):
B. jararaca (jararaca)
B. alternata (urutú-cruzeiro)
B. neuwiedi (jararaca pintada)
B. atrox (caiçaca)
B. cotiara (jararaca preta)
Micrurus (23 espécies):
(Corais venenosas)
Lachesis (2 espécies):
L. muta muta (surucucu, surucutinga ou surucucu pico de jaca)
Por ordem de freqüência as causadoras de acidentes são: B. jararaca, C. durissus terrificus, B. jararacussu, B. alternata, B. neuwiedi e B. atrox. As picadas de corais venenosas são muito raras.
No Hospital Vital Brasil, do Instituto Butantan, em São Paulo, cerca de 90% dos atendimentos por picadas de serpentes venenosas referem-se ao gênero Bothrops. A mortalidade dos indivíduos picados por este tipo de serpente, quando não recebem antiveneno, é de cerca de 8% caindo para 0.768% com a soroterapia. A percentagem das picadas por cascavel é de 8.59% com 72% de mortalidade para os não tratados com antiveneno e 11.49% para os que receberam esse tratamento (18). Tratamento: 1 - Afastamento da causa Consiste na neutralização da ação do veneno e na tentativa de diminuir a quantidade do mesmo, através de sucção no local da picada nos primeiros minutos. Não forneceremos detalhes porque foge às finalidades desse tópico, sendo muitas as publicações nacionais, de grande importância, que tratam desse assunto com suas peculiaridades. Aconselhamos, para tal, consultar os trabalhos de Rosenfeld (17, 16). Esse autor indica esquema de soroterapia com bases na intensidade da sintomatologia o que, em última análise, depende da quantidade de veneno inoculado:
a) Casos com sintomatologia discreta: 50 unidades por via sub-cutânea.
b) Casos com sintomatologia intensa: 50 unidades por via sub-cutânea e 50 unidades por via venosa.
c) Casos de máxima gravidade: 150 a 300 unidades como dose total, sendo 70 unidades por via sub-cutânea e o restante por via venosa.
Rosenfeld (16) apresenta dois graus extremos da sintomatologia que servem para avaliar a gravidade do caso e orientar a terapêutica com antiveneno:
§ Benigno - depois de duas horas, sangue coagulável. Pequena reação local. Não há risco de vida nem de necrose. § Grave - sangue incoagulável. Reação local moderada ou intensa. Possibilidade de necrose local. Risco de vida por choque com colapso periférico dentro dos primeiros três dias e, também, por hemorragia renal intensa, ou anúria, ou derrame no sistema nervoso, ou acidente vascular cerebral. 2 - Correção da hipovolemia (Mesmo item do tratamento da coagulação intravascular disseminada) 3 - Reposição dos fatores e das plaquetas Após terapêutica com antiveneno, a regeneração do fibrinogênio ocorre em pouca horas, tanto no homem como nos animais de experiência (19). Se houver necessidade de elevar os fatores da coagulação e das plaquetas, seguir as mediadas apresentada no tratamento geral da coagulação intravascular disseminada. 4 - Anticoagulação e antifibrinólise Como foi mostrado anteriormente, os venenos de serpente podem gerar trombina e/ou atuar diretamente sobre o fibrinogênio levando à formação de uma fibrina que difere daquela formada pela trombina. Pela ação do veneno, dá-se a liberação apenas do fibrinopeptídio A. Esse tipo de monômero sofre somente polimerização longitudinal e é mais suscetível à ação lítica da plasmina. É fato conhecido que a heparina não tem capacidade de bloquear a ação direta do veneno sobre o fibrinogênio (11). Quando o veneno gera trombina, a heparinização pode ser seguida da elevação dos fatores e das plaquetas no sangue, conforme observaram Weiss e cols. (24) em paciente picado por Echis carinatus. Nahas e cols. (11) não conseguiram o bloqueio in vivo, por meio da heparina, da síndrome de desfibrinação produzida pelo veneno da B. jararaca que além de atuar diretamente sobre o fibrinogênio, gera trombina ao ativar o FX. Concluíram, desse modo, que a heparinoterapia não deve ser usada na picada de serpente. Hassiba e cols. (8) estudaram um paciente picado pela C. horridus horridus que apresentou alterações catalogadas como pseudo coagulação intravascular disseminada (ausência de hipercoagulabilidade) e comprovaram in vitro controle das alterações sangüíneas pelo antiveneno mas não pela heparina. São raros os casos de benefício com tal tratamento já que uma das ações mais importantes dos venenos de serpente se faz diretamente sobre o fibrinogênio e, como vimos, essa ação não é neutralizada pela heparina. Como conseqüências da ação direta do veneno sobre o fibrinogênio temos a desfibrinogenaçao e a circulação de produtos de degradação devido à lise da fibrina formada. Podemos considerar ambas alterações como antagônicas à hipercoagulabilidade o que acarretam certa proteção ao organismo. Por outro lado, a severidade do quadro clínico não está relacionada à alteração sangüínea e sim a outros efeitos do veneno que são prontamente neutralizados pelo antiveneno (11). Bibliografia 1 - Bounameaux, J,: Action de la Thrombine et de la Reptilase Sur la Métamorphose Visqueuse des Plaquettes de Diverse Espécies Animales. Rev. Franç. Etud Clin. Biol. 4:54,1959. 2 - Collins, J. A.: Massive Blood Transfusion. Clin. Haematol. 5:201,1976. 3 - Denson, K. W. E.; Borrett, R. and Biggs, R.: The Specific Assay of Prothrombin Using the Taipan Sake Venoms. Br. J. Haematol. 21:219,1971. 4 - Divilansky, A. and Biran, H.: Hypofibrinogenemia after Echis colorata Bite in Man. Acta Haematol. (Kbh) 49:123,1973. 5 - Eagle, H.: The Coagulation of Blood by Snake Venoms and its Physiological Significance. J. Exp. 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DISTÚRBIO HEMOSTÁTICO NAS SÉPSES
Introdução
Ainda não existe consenso sobre a definição de sepse como mostra uma pesquisa, por telefone, entre 1050 médicos da Europa e dos Estados Unidos, efetuada pela Society of Critical Care Medicine (SCCM) em conjunto com a European Society of Intensive Care Medicine (ESICM), numa citação de Deborah Flapan no Medscape Medical News. Entretanto, em 1991, as sociedades SCCM/ESICM ao definirem as diferente fases da sepse, conseguiram oferecer uma padronização que, apesar de não ser perfeita, é usada até hoje pela maior parte dos médicos. Ver detalhes no artigo de Bone, Grodzin e Balk. Citaremos algumas das definições, na tabela 1, que propiciam a identificação das fases da sepse, e que serão empregadas aqui:
Tabela 1. Principais definições, baseadas em Sharma e em Bone e cols., empregadas nesse tema. Fisiopatologia Até os meados da década de oitenta, aceitava-se que as alterações que acompanham a sepse eram produzidas, diretamente, por substâncias liberadas pelas bactérias. Em 1985, Goris e cols. sugeriram que essas alterações, decorriam das reações inflamatórias produzidas pelo organismo, quando agredido pelas substâncias liberadas pelas bactérias. Suas idéias perduram até hoje. Em 1997, Bone e cols. passaram a defender uma nova teoria, mostrando que as múltiplas alterações apresentadas pelas diversas fases da sepse, eram conseqüência, não só da reação de defesa do organismo, como também da ação de substâncias que medeiam essas defesas, e da combinação de ambas. É justamente isso que destacamos na Tabela 3.
Tabela 3: Dependendo do predomínio da SIRS ou da CARS, ou do equilíbrio entre as duas, são descritas cinco fases, distintas, de manifestações dos estados sépticos. *Apoptose: è o mecanismo, principal, que promove a eliminação de células disfuncionais. Nesse mecanismo a morte celular não é produzida diretamente por reações inflamatórias.
Tabela 4: Moléculas pró e anti-inflamatórias. MCP = Proteína quimiotractante de monócito; PAI = Inibidor do ativador do plasminogênio. Para organizar o nosso comentário sobre fisiopatologia, apresentamos na Figura 1 a seqüência das diversas etapas a partir da eliminação de substâncias pelas bactérias, até ating ir a disfunção de órgãos e, por fim, a falência total. 
Figura 1: As diversas etapas que se seguem após a ação das bactérias sobre os tecidos, terminando com a disfunção e/ou falência dos órgãos.
Figura 2. Em azul os fatores da coagulação e em vermelho os anticoagulantes. SH = Sulfato de heparam. TFPI = Inibidor da via do fator tecidual. TF = Fator tecidual. ATIII= Antitrombina III. TM = Trombomodulina. PC = Proteína C. PS = Proteína S. IIa = Trombina.
A ATIII ao formar complexos com vários fatores da coagulação, particularmente com os fatores II, IX, X e XI, os inativa. Essa inativação é potencializada pela heparina e pelo sulfato de heparam (molécula semelhante à heparina que está presente na superfície da célula endotelial). A PC torna-se uma protease ativa ao formar um complexo com a TM (proteína presente na superfície da célula endotelial) e o FIIa (trombina), sendo auxiliada pelo co-fator PS. A PCa promove a proteólise dos fatores V e VIII inibindo, desse modo, a geração de trombina. O TFPI forma um complexo com o TF e o FVII que inibe o FX. Entretanto, nas sepses, esse equilíbrio é quebrado com a exacerbação da hipercoagulabilidade e a conseqüente formação de trombos na microcirculação. As alterações responsáveis por esse desequilíbrio são constituídas por: a) Ativação do mecanismo de coagulação: observações clínicas têm demonstrado que, nas sepses, o mecanismo de coagulação é ativado pelo caminho extrínseco e não pelo intrínseco. Desse modo, a ação de citocinas procoagulantes, citadas anteriormente, promovem a exposição do fator tecidual (TF) pela célula endotelial . Segundo Gando e cols. pela exposição do TF após a injúria dos tecidos, tem início a exacerbação da coagulação até a geração da trombina que é a responsável pela formação do trombo de fibrina. b) Hipoativação dos mecanismos de anticoagulação: há indícios de que a anticoagulação está diminuída nas sepses, colaborando desse modo para o incremento da hipercoagulabilidade. Esmon e Esmon mostram que o complexo formado pela trombomodulina, proteína C e proteína S torna-se hipoativo quando o endotélio vascular sofre injúria. Por outro lado, a antitrombina III tem seus níveis reduzidos em muitos pacientes com sepse. Há suspeitas de que o TFPI esteja reduzido nos estados sépticos, o que colaboraria para a instalação da hipercoagulabilidade. c) Supressão da fibrinólise: decorrente da ação de citocinas, a atividade do PAI-1 está aumentada, acarretando a diminuição do ativador do plasminogênio tecidual (tPA). A diminuição da atividade fibrinolítica associada à diminuição da anticoagulação concorreriam para a facilitação da instalação de trombos de fibrina. É importante ressaltar que há uma relação direta entre as diversas fases da sepse e a intensidade da formação dos trombos e da reação tecidual. A fase mais avançada está relacionada à intensa trombose dos vasos de pequeno calibre e, conseqüentemente, à maior disfunção de órgãos ou à falência total. Diagnóstico laboratorial do distúrbio da hemostasia Logicamente, é de se esperar que as alterações laboratoriais dependam do estágio em que se encontra a sepse. Com freqüência, na fase inicial da sepse, é comum não encontrarmos alterações nos testes para estudo da hemostasia. Entretanto, o D-dímero, teste que acusa lise de fibrina, já pode ser positivo nas fases iniciais, sem contudo haver alteração dos demais testes para a hemostasia. Esse teste é de grande sensibilidade, porém, não é específico para acusar presença de trombo na microcirculação, já que a lise de fibrina extravascular, decorrente de sufusão hemorrágica, torna o teste positivo. A quase totalidade dos pacientes com sepse avançada apresenta elevação do nível do D-dímero. O teste da lise de euglobulina, para estudo da atividade fibrinolítica na circulação sangüínea, com freqüência, é normal ou está ampliado (hipoatividade fibrinolítica sistêmica). Os níveis de Proteína C, Proteína S e de Antitrombina III podem cair no início da instalação da sepse e suas alterações estão relacionadas à severidade da infecção, servindo, inclusive, como marcadores de mal prognóstico. É na fase de choque séptico, quando a coagulação intravascular disseminada pode estar presente, e os microtrombos estão disseminados, que vamos encontrar grandes alterações nos testes para estudo da hemostasia. Além dos já mencionados, há aumento do PT, PTT, monômero de fibrina, e estão reduzidos os níveis do fibrinogênio plasmático e das plaquetas. Terapêutica dos distúrbios hemostáticos A terapêutica do choque não é pertinente ao nosso tema. Martin GS faz um comentário sobre a apresentação do Dr. Dellinger, no 67th Annual Scientific Assembly of the American College of Chest Physicians, a respeito desse assunto (ver Bibliografia consultada). O nosso comentário diz respeito, exclusivamente, ao tratamento dos distúrbios da hemostasia no paciente com sepse. Entretanto, fica ressaltado que o combate ao microorganismo causador da infecção e aos demais distúrbios por ele causado, bem como a rapidez no início do tratamento, são imprescindíveis para se obter sucesso. A ativação do mecanismo da coagulação, com falha dos mecanismos de anticoagulação e de fibrinólise e a conseqüente formação de microtrombose, sendo as principais alterações nas sepses, têm levado os pesquisadores a tentar a correção desses distúrbios. Mas, como veremos, essa conduta não tem trazido resultados animadores. Os poucos trabalhos que mostram algum benefício, ainda requerem comprovação. Segundo Levi M (1999), não tem sido mostrado benefícios com a heparinização, em pacientes com sepse, nos estudos clínicos controlados. Martin GS (February 10, 2001) apresenta o seguinte comentário sobre as opções de tratamento nas sepses: O emprego da forma recombinante do inibidor da via do fator tecidual (TFPI), parece reduzir a mortalidade, particularmente, dos pacientes com sepse severa. Os estudos com esse produto estão em andamento. A Anti-trombina (AT), que tem a propriedade de inibir a trombina, pode influenciar diretamente a permeabilidade capilar através da indução de prostaciclina (PGI2). O emprego terapêutico da AT tem mostrado resultados promissores, embora um estudo com mais de 2300 pacientes não confirmou os bons resultados. O emprego da Proteina C (PC), que ajuda a interromper o ciclo da coagulação e da inflamação, também tem sido um meio terapêutico promissor. A Proteina C ativada (APC), que inativa os fatores da coagulação Va e VIIIa, bloqueia a geração de trombina, neutraliza o PAI-1 e aumenta o tPA, e tem também ação anti-inflamatória, tem sido intensamente pesquisada na sua forma recombinante. Também com esse produto os resultados têm sido animadores. Em suma, até agora não há qualquer tratamento, comprovadamente efetivo, dirigido para os distúrbios hemostáticos nas sepses. DISTÚRBIOS HEMORRÁGICOS BIBLIOGRAFIA
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